Recent heeft Stichting HONK een petitie opgestart met het verzoek om behandeling met Leucovorine/hoog gedoseerde folinezuur mogelijk te maken in Nederland. In dit blog willen we graag meer informatie geven waarom wij het zo belangrijk vinden dat kinderen met autisme in Nederland toegang krijgen tot deze behandeling.
Achtergrond
Uit onderzoek blijkt dat 38%, dus ruim 1 op de 3 kinderen met autisme, te maken heeft met een cerebrale folaat deficiëntie (CFD), oftewel een tekort aan folaat in de hersenen. Dit is een gemiddelde van alle studies in de review.
Folaat is de natuurlijke vorm van de vitamine die de meeste mensen kennen als foliumzuur.
Foliumzuur is een synthetische vorm van folaat die problemen kan geven bij het omzetten van de vitamine in het lichaam en kan leiden tot blokkade van de folaat receptor alpha en de CFD kan verergeren. Folaat kent ook andere vormen zoals folinezuur en 5-MTHF die al zijn omgezet naar een actieve vorm. (pmid: 34834493)
“38% van de kinderen met autisme heeft een tekort aan folaat in de hersenen”
Ruim 1 op de 3 kinderen met autisme blijkt bij nader onderzoek dus een tekort te hebben aan folaat in de hersenen. Dit is alleen te meten via een lumbaalpunctie (ruggenprik). Een normaal folaat gehalte in het bloed zegt niets over de beschikbaarheid van folaat in de hersenen. Eén van de oorzaken hiervan heeft te maken met de folaat receptor alpha (FRa) die moet helpen de folaat door de bloed-hersenbarrière in de hersenen te krijgen. De FRa is daarin veel efficiënter dan de Reduced Folate Carrier (RFC) die veel hogere concentraties folaat nodig heeft om transport naar de hersenen mogelijk te maken. 71% van de kinderen met autisme heeft antistoffen tegen de folaat receptor alpha (FRa). Er kunnen bindende auto-antistoffen zijn, blokkerende auto-antistoffen of een combinatie van beide. In 83% van de gevallen van CFD bij autisme is blokkade van deze FRa een oorzaak van de CFD. (pmid: 34834493) Deze FRa auto-antistoffen zijn wel eenvoudig in het bloed te meten met een FRAT test. Deze test kan (bij positieve uitslag) gebruikt worden als voorspellende factor voor de aanwezigheid van CFD en een verwachtte effectiviteit van Leucovorine behandeling. Een negatieve FRAT sluit CFD door mitochondriale en genetische oorzaken niet uit, dus ook bij een negatieve test kan toch sprake zijn van CFD.
Mitochondriale problemen (problemen met de energiefabriekjes van je cellen) kunnen CFD (mede) veroorzaken omdat voor het transport van folaat via de receptoren ATP (energie) nodig is. In 43% van de gevallen spelen ook mitochondriale problemen een rol. Genafwijkingen zoals een FOLR1 als oorzaak voor CFD zijn zeldzamer (pmid: 34834493).
Waarom is folaat zo belangrijk voor de hersenen?
Folaat is een essentiële vitamine die betrokken is bij vele processen in het lichaam. In zijn boek noemt dr Frye folaat het werkpaard van de vitamines. Zo speelt het een belangrijke rol bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel als foetus, is het belangrijk voor DNA en RNA synthese, methylatie, epigenetica, ontgifting en de mitochondriale functie.
Folaat is een essentiële vitamine die betrokken is bij vele processen in het lichaam. Tekort aan folaat is bij mensen in verband gebracht met ataxie, nystagmus, areflexie, verwardheid, epilepsie en achteruitgang van het centrale zenuwstelsel. In 2002 ontdekte Professor Ramaekers bij 5 kinderen een te laag 5-MTHF (de actieve vorm van folaat) in de liquor (hersenvloeistof), ondanks normale niveau’s in het bloed. Deze kinderen hadden ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen, waaronder prikkelbaarheid, epileptische aanvallen en allerlei neurologische en motorische problemen. Verbetering van de symptomen trad op met het toedienen van folinezuur. (pmid: 34834493)
Klik op de afbeelding om naar de petitie te gaan. Hartelijk dank voor je ondertekening!
Behandeling met folinezuur/Leucovorine
Sinds de ontdekking van Professor Ramaekers zijn door hem en andere onderzoekers nog vele studies verricht naar CFD, de oorzaken daarvan en de behandeling met Leucovorine. Gezien wordt dat de twee hoofdoorzaken van CFD, zowel auto-antistoffen tegen de folaat receptor alpha als mitochondriale dysfunctie, veelvuldig voorkomen bij autisme en dat het dus niet verwonderlijk is dat zoveel kinderen met autisme CFD hebben. Behandeling met Leucovorine heeft in studies geleid tot verbetering van bepaalde symptomen zoals algemene autisme symptomen (67%), prikkelbaarheid (58%) ataxie (88%) pyramidale symptomen (76%) bewegingsstoornis (47%) en epilepsie (75%) blijkt uit de review van Rossignol en Frye. (pmid: 34834493)
Daarnaast wordt veel verbetering gezien in aandacht, stereotyperende gedragingen en communicatie. (pmid: 34834493) Ook een verbetering van spraak wordt in diverse studies gezien en ook frequent gerapporteerd door ouders in forums waar men ervaringen deelt over deze behandeling.
In een studie van professor Ramaekers en anderen uit 2019 heeft een combinatie van Leucovorine behandeling, met aanvullende supplementen om geconstateerde tekorten aan vitaminen, mineralen en sporenelementen aan te vullen, geleid tot een compleet herstel van zowel de neurologische als autisme symptomen bij 21% van de behandelde kinderen en verbetering van de ernst van het autisme bij de overige deelnemers in de behandelgroep. (pmid: 31316831)
De bijwerkingen van Leucovorine die worden gezien zijn onder andere agressie (9,5%), opwinding of agitatie (11.7%), hoofdpijn (4.9%), slapeloosheid (8.5%) en een toename van woedeaanvallen (6.2%). (pmid: 34834493) Deze “bijwerkingen” (toename van problemen waar kinderen met autisme ook zonder Leucovorine vaker mee te maken hebben) nemen na een aantal weken af, zelfs tot onder het niveau van deze problemen bij de controlegroep. (boek van dr. Frye)
Waarom deze petitie?
Met deze petitie willen we aandacht vragen voor CFD bij kinderen met autisme, gezien het hoge percentage van kinderen wat mogelijk baat kan hebben bij de behandeling met Leucovorine en verdere ondersteuning. Wij menen dat voldoende bekend is over de goede resultaten en het veiligheidsprofiel van deze hoge dosis van een essentiële vitamine. Daarom willen wij artsen verzoeken cerebrale folaat deficiëntie mee te nemen in hun diagnostiek en behandeling van kinderen met een autisme spectrum diagnose. Hieronder de aan hen gerichte brief.
Namens Stichting HONK en allen die de petitie
“Maak Leucovorine/Folinezuur beschikbaar voor
kinderen met autisme’ hebben ondertekend
Aan hen die in de uitvoering van hun professie
betrokken zijn bij de diagnostiek en medische
behandeling van kinderen met autisme.
Castricum, september 2025
Geachte weledelgeleerde heer/vrouwe,
Wij verzoeken uw aandacht voor het volgende;
·Recentelijk zijn er diverse publicaties gedaan over cerebrale folaat deficiëntie (CFD) bij kinderen met autisme (ASS). De prevalentie van CFD bij kinderen met autisme is 38% volgens de review van Rossignol et al (PMID: 34834493).
·CFD bij ASS wordt in grote mate veroorzaakt door bindende of blokkerende auto-antistoffen van de folaat receptor alpha (FRa), dit betreft 83%. In 43% speelt mitochondriale dysfunctie een rol en in zeldzame gevallen een genmutatie zoals FOLR1.
·Behandeling met Leucovorine/folinezuur in een dosering van 2mg/kg met een maximum van 50mg per dag wordt goed verdragen, geeft relatief geringe en tijdelijke bijwerkingen en kan significante verbeteringen geven. Zo wordt een verbetering gezien van algemene autisme symptomen bij 67%, prikkelbaarheid 58%, ataxie 88% en epilepsie 75%. Ook een significante verbetering in communicatie en gedrag is waargenomen in vele studies in de review van Rossignol et al.
Deze resultaten kunnen een significant verschil maken in de kwaliteit van leven van deze kwetsbare groep kinderen en hun gezinnen. Vele ouders zijn (soms wanhopig) continu op zoek naar manieren om hun kinderen te helpen ontwikkelen. Een zoektocht over social media leert dat ouders nu via omwegen soms zelf overgaan tot behandeling met Leucovorine. Wij hebben hier begrip voor maar menen dat dergelijke behandelingen plaats dienen te vinden onder de deskundige begeleiding van een arts.
Wij, Stichting HONK en de ondertekenaars van de petitie die we u bij deze aan willen bieden, vinden het wenselijk dat:
·Diagnostiek wordt aangeboden en verricht naar de aanwezigheid van CFD. Bijvoorbeeld (maar niet uitsluitend) via de FRAT test die middels een bloedafname test op de aanwezigheid van auto-antistoffen tegen de FRa, bij kinderen met autisme.
·Behandeling met Leucovorine onder de deskundige begeleiding van een arts mogelijk wordt gemaakt.
·Aanvullende behandeling zoals eventueel in de literatuur geadviseerde dieetaanpassingen en mitochondriale ondersteuning onder begeleiding mogelijk worden gemaakt.
En verzoeken u daarom:
·Deze petitie in ontvangst te nemen.
·Kennis te nemen van bijgevoegde literatuur, voor zover u nog niet van betreffende studies op de hoogte bent.
·Deze informatie en onze verzoeken te delen en bespreken met collegae, adviesraden en colleges.
·Indien u (nog) niet aan onze verzoeken kunt voldoen wegens resterende vragen of onduidelijkheden willen we u verzoeken een studie op te zetten met Leucovorine behandeling als interventie zodat de behandeling in studieverband mogelijk wordt gemaakt en duidelijkheid verkregen kan worden over de vragen die nog resteren.
Dankbaar voor uw aandacht verblijven wij, in afwachting van uw reactie,
Namens alle ondertekenaars,
Sanne Tuijtel-Koelman
Voorzitter Stichting HONK
Moeder van een dochter met autisme
Bijlage: Literatuurlijst
PMID: 34834493
Rossignol DA, Frye RE. Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2021 Nov 3;11(11):1141. doi: 10.3390/jpm11111141. Erratum in: J Pers Med. 2022 Apr 29;12(5):721. doi: 10.3390/jpm12050721. PMID: 34834493; PMCID: PMC8622150.
PMID: 40650268
Ayoub G. Autism Spectrum Disorder as a Multifactorial Disorder: The Interplay of Genetic Factors and Inflammation. Int J Mol Sci. 2025 Jul 5;26(13):6483. doi: 10.3390/ijms26136483. PMID: 40650268; PMCID: PMC12249793.
PMID: 40362912
Zhang C, Chen Y, Hou F, Li Y, Wang W, Guo L, Zhang C, Li L, Lu C. Safety and Efficacy of High-Dose Folinic Acid in Children with Autism: The Impact of Folate Metabolism Gene Polymorphisms. Nutrients. 2025 May 7;17(9):1602. doi: 10.3390/nu17091602. PMID: 40362912; PMCID: PMC12073535.
PMID: 39703043
Wong CM, Tan CS, Koh HC, Gan X, Hie SL, Saffari SE, Yeo JG, Lam JCM. Folinic acid as a treatment for autism in children: A within-subjects open-label study on safety and efficacy. Int J Dev Neurosci. 2025 Feb;85(1):e10402. doi: 10.1002/jdn.10402. PMID: 39703043
PMID: 39243316
Panda PK, Sharawat IK, Saha S, Gupta D, Palayullakandi A, Meena K. Efficacy of oral folinic acid supplementation in children with autism spectrum disorder: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Pediatr. 2024 Nov;183(11):4827-4835. doi: 10.1007/s00431-024-05762-6. Epub 2024 Sep 7. PMID: 39243316.
PMID: 33029705
Batebi N, Moghaddam HS, Hasanzadeh A, Fakour Y, Mohammadi MR, Akhondzadeh S. Folinic Acid as Adjunctive Therapy in Treatment of Inappropriate Speech in Children with Autism: A Double-Blind and Placebo-Controlled Randomized Trial. Child Psychiatry Hum Dev. 2021 Oct;52(5):928-938. doi: 10.1007/s10578-020-01072-8. Epub 2020 Oct 7. PMID: 33029705.
PMID: 32892962
Frye RE, Rossignol DA, Scahill L, McDougle CJ, Huberman H, Quadros EV. Treatment of Folate Metabolism Abnormalities in Autism Spectrum Disorder. Semin Pediatr Neurol. 2020 Oct;35:100835. doi: 10.1016/j.spen.2020.100835. Epub 2020 Jun 25. PMID: 32892962; PMCID: PMC7477301.
PMID: 32387472
Renard E, Leheup B, Guéant-Rodriguez RM, Oussalah A, Quadros EV, Guéant JL. Folinic acid improves the score of Autism in the EFFET placebo-controlled randomized trial. Biochimie. 2020 Jun;173:57-61. doi: 10.1016/j.biochi.2020.04.019. Epub 2020 May 7. PMID: 32387472.
PMID: 27752075
Frye RE, Slattery J, Delhey L, Furgerson B, Strickland T, Tippett M, Sailey A, Wynne R, Rose S, Melnyk S, Jill James S, Sequeira JM, Quadros EV. Folinic acid improves verbal communication in children with autism and language impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mol Psychiatry. 2018 Feb;23(2):247-256. doi: 10.1038/mp.2016.168. Epub 2016 Oct 18. PMID: 27752075; PMCID: PMC5794882.
PMID: 27068282
Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV. The basis for folinic acid treatment in neuro-psychiatric disorders. Biochimie. 2016 Jul;126:79-90. doi: 10.1016/j.biochi.2016.04.005. Epub 2016 Apr 8. PMID: 27068282.
PMID: 23314536
Ramaekers V, Sequeira JM, Quadros EV. Clinical recognition and aspects of the cerebral folate deficiency syndromes. Clin Chem Lab Med. 2013 Mar 1;51(3):497-511. doi: 10.1515/cclm-2012-0543. PMID: 23314536.
PMID: 18461502
Ramaekers VT, Blau N, Sequeira JM, Nassogne MC, Quadros EV. Folate receptor autoimmunity and cerebral folate deficiency in low-functioning autism with neurological deficits. Neuropediatrics. 2007 Dec;38(6):276-81. doi: 10.1055/s-2008-1065354. PMID: 18461502.
PMID: 23314538
Sequeira JM, Ramaekers VT, Quadros EV. The diagnostic utility of folate receptor autoantibodies in blood. Clin Chem Lab Med. 2013 Mar 1;51(3):545-54. doi: 10.1515/cclm-2012-0577. PMID: 23314538.
Format:
PMID: 31316831
Ramaekers VT, Sequeira JM, DiDuca M, Vrancken G, Thomas A, Philippe C, Peters M, Jadot A, Quadros EV. Improving Outcome in Infantile Autism with Folate Receptor Autoimmunity and Nutritional Derangements: A Self-Controlled Trial. Autism Res Treat. 2019 Jun 18;2019:7486431. doi: 10.1155/2019/7486431. PMID: 31316831; PMCID: PMC6604479.
PMID: 38248763
Frye RE, McCarty PJ, Werner BA, Scheck AC, Collins HL, Adelman SJ, Rossignol DA, Quadros EV. Binding Folate Receptor Alpha Autoantibody Is a Biomarker for Leucovorin Treatment Response in Autism Spectrum Disorder. J Pers Med. 2024 Jan 1;14(1):62. doi: 10.3390/jpm14010062. PMID: 38248763; PMCID: PMC10820361.
PMID: 27013943
Frye RE, Delhey L, Slattery J, Tippett M, Wynne R, Rose S, Kahler SG, Bennuri SC, Melnyk S, Sequeira JM, Quadros E. Blocking and Binding Folate Receptor Alpha Autoantibodies Identify Novel Autism Spectrum Disorder Subgroups. Front Neurosci. 2016 Mar 9;10:80. doi: 10.3389/fnins.2016.00080. PMID: 27013943; PMCID: PMC4783401.
Frye, Richard E., The Folate fix Exploring the role of folate in Autism and Neuro developmental Disorders, 2025, Metabolic Learning Resource, LLC, ISBN 979-8992889307